玉米赤霉烯酮的毒性及其在家禽体内的代谢

玉米赤霉烯酮的毒性及其在家禽体内的代谢

1、 引言

玉米赤霉烯酮(ZEA)，6-（IO-羟基-6-氧基—1—十一碳烯基）—B—雷锁酸内酯：CAS 17924-92-4)，是许多镰）J菌属（包括F.culmorum, F. graminearum~UF. Equiseti, F.crookwellense）的次级代谢产物。镰刀霉菌能够普遍侵染小麦、大麦、稻谷、玉米和其他作物，几乎全球都有食物和饲料原料被镰刀霉菌污染的报道。受污染的食物和动物饲料中ZEA的浓度可以从几微克到276mg/kg，人类可食谷类中ZEA污染浓度在0.001到175mg/kg之间。污染浓度取决于当年种植的植物种类、地理区域和收获时的气候等。尽管作物收获前的污染最明显，但是作物收获后由于不适当的储存也会大大增加其污染程度。

用谷物制作的产品，如面包、酿酒、DDGS和成品饲料中均存在ZEA，说明玉米赤霉烯酮具有较强的稳定性，不会由加工工艺的处理而降解。动物摄取受污染的饲料，ZEA会与雌激素受体结合，引起类似雌激素过多的症状，即生殖器官的功能和形态变化。

2、 玉米赤霉烯酮在动物体内代谢讨程

2.1 吸收和分布

ZEA进入动物体内后会被快速的吸收，其吸收率为食入量的80%-85%，猪摄食ZEA,30 min后血清水平即有明显变化。

在胃肠道内ZEA通过肠上皮细胞代谢为a-玉米赤霉烯醇和6—玉米赤霉烯醇，它们可以被糖脂化并被直接排出。静脉注射同等剂量ZEA，血浆中ZEA的半衰期为87h。通过结扎胆管，阻断肠肝循环，可使半衰期缩短至3h，表明糖脂化作用后的代谢产物是通过胆汁排泄的，并且可以部分再吸收，形成ZEA肠肝循环。

ZEA在体内的分布很广，包括雌激素受体(ER)活性组织，如子宮、卵巢滤泡、脂肪组织和睾丸。对主要器官的定量分析表明，给予高浓度(40mg/kg)的ZEA后4周，肝脏中残余量在78至128 u g/kg之间。维也纳科学家Zollner等对饲喂污染ZEA燕麦的猪体内毒素检測表明，肝脏含有大量的代谢产物a-玉米赤霉烯醇( a –ZOL)和少量的6—玉米赤霉烯醇(B –ZOL)及未转化的ZEA，肌肉组织存在高含量的a –ZOL。肉鸡摄取受污染饲料后的体内毒素检测表明，ZEA在肌肉和肝脏有残留。蛋鸡摄取受污染的玉米（1580 ug ZEA/kg玉米），检测到肝脏内的ZEA和a –ZOL平均浓度分别为2，I u g/kg和3.7 u g／kg。泌乳期奶牛的牛奶和血清中可检测到ZEA、a –ZOL和e-ZOL。其他研究报道，7EA及其代谢产物会转移到羊和猪的乳汁中。

综上所述，ZEA在体内分布广泛，并且其代谢产物存在肠肝循环，在组织中消失缓慢。

2. 2 生物转化和消除

试验证明，ZEA生物转化的最主要器官是小肠和肝脏，雌激素活性的靶器官可以通过甾类代谢转化ZEA。现己发现猪和人类对a –ZOL的转化率较高，而家禽和反刍动物中B–ZOL转化率较高。肝微粒体的对比实验表明， a–ZOL和B -Z0L间的转化比率随着动物种间差异而变化。例如，猪饲喂受ZEA污染的饲粮，血浆a –ZOL的浓度超过了未转化的ZEA的浓度。

3、 ZEA对家畜的危害

在啮齿类动物中观察到的最明显的作用是雌激素所致的子宮纤维化和乳腺导管形变。给l一3日龄或I一5日龄的小鼠腹腔注射10 ---30 u g的ZEA导致了阴道开放迟缓，发情期延长及阴道上皮增厚导致的不孕（Ito和Ohtsubo,1994）。结合对小鼠F1代和畸变的研究，添加1 mg/kg体重的ZEA降低了每胎F1的窝仔成活率，添加10mg/kg降低了每胎F2的窝仔成活率。饲喂高浓度的ZEA（大于10mg/kg每天），F1和F2代的生育力明显下降(Becci等，1982)。Nakaido等(2004)最近的研究更进一步证实了这些结果，他表明ZEA加速了发情期的提前和阴道角质化，并导致F1代缺乏黄体。此外没有发现其他中毒症（啮齿类毒性数据详见JECFA，2000）。啮齿类动物研究上说明添加0.1 mg/kg体重的ZEA是无效水平；与生殖性能的表现对比，猪的无效水平更低(Bauer等，1987)。

3.1猪的生殖毒性

猪是对ZEA反应最敏感的家畜。已报道的负面效应包括卵巢萎缩、发情期延长、持续黄体、假孕、生殖力减弱、死产、受精失败和产弱仔增多。ZEA中毒的母猪总体和局部组织学检查显示出了生殖器官不同的损伤，包括子宮、子宮输卵管、子宮颈、阴道和乳腺的鳞状化生。

仔猪ZEA中毒可以通过摄入母猪乳汁引起，也可能发生在子宮内的胚胎发育期，临床症状与进食ZEA的成年动物相同，表现为阴户和乳头红肿，阴户和子宮肥大，阴道或直肠脱出，小公猪乳房增大。中毒症状轻重主要取决于母猪怀孕期间和仔猪哺乳期间中毒的时间，以及仔猪直接摄入毒素剂量和中毒的持续时间。

母畜性成熟期前是对ZEA最敏感的阶段。少量实验动物研究证明，每天给予2 u g/kg体重的ZEA，尽管未表现任何可见症状，但可观察到囊状滤泡、雌激素过多的典型标志。在发情期的5-2 0天，饲粮中添加0.40p g /kg、200ug /kg和400 u g/kg体重的ZEA，发现延长了发情间隔和黄体维持的时间。

通常情况下，饲粮中同时存在ZEA和脫氧雪腐镰））菌烯醇(DON)两种毒素， 由于两种毒素都是由相同的真菌产生的，多数研究集中在二者的交互作用。DON有促炎症反应的活性，ZEA能抑制NFkB的活化，NFkB是与致炎细胞因子及其酶有关的主要转录因子。最新：数据表明， 同时添加两种毒素， 没有诱发中毒的临床反应，但导致脾脏含铁血黄素沉着。Malekinehad(2004)体外试验发现；给予卵母细胞低浓的上述两种真菌毒素，会增加卵母细胞核异常和胚胎发育损伤反应的发病率。

3. 2反刍动物生殖毒性

如前所述，由于瘤胃微生物降低了ZEA对靶器官起作用的剂量，反刍动物对ZEA的反应不如单胃动物敏感。但是很多病例报告表明，高剂量的ZEA可以导致性成熟期前的小母牛不孕而乳腺增大且。给予小母牛250mg结晶ZEA时，发现受孕率下降。母羊摄食ZEA同样表现出生殖紊乱、产羔率降低和不孕症状。连续10天给予0. 03 mg/kg体重的ZEA，排卵率降低。高剂量可使发情期延长，子宫及卵巢的重量增加(Smith等，1990)。

3. 3豕离母性

鸡似乎对ZEA具有更高的耐受性。鸡连续饲喂含有800mg ZEA /kg的饲粮7天，不能诱发中毒反应或影响性成熟鸡的生殖性能。高浓度的ZEA可能引起肛门肿大和卵巢增大。雄性火鸡饲喂含有800ug ZEA的饲粮两周，发现雄激素增高反应。