猴养殖场(紧扼创新药咽喉，试验猴究竟是怎样一门生意？)

图片来源@视觉中国

文 | 医曜

世人皆知期货投资风险极大，可试验猴价格波动却丝毫不亚于期货投资。

疫情之前，医疗试验所用的食蟹猴价格仅为8000元左右，但疫情爆发后，试验猴价格在短短两三年时间就涨了30多倍，达到每只23万元；如今疫情消退，国内试验猴紧供需缓解，猴价也已降至10万元之内。

猴价暴涨暴跌之间，有的公司靠实验猴年入8亿元，申请IPO上市；有的企业疯狂“屯猴”后净利润缩水7成。究竟投资者应该如何看待试验猴？这又是一个怎样的赛道呢？

01 猴子扼住了创新药的咽喉

猴子在创新药产业中扮演者怎样的角色呢？患者的完美替身。

实验用猴主要包括食蟹猴和恒河猴，由于与人类在生理构造上十分相似，往往被药企当作人类的替身，广泛应用于临床前研究。

与老鼠、兔子等啮齿类动物相比，实验猴和人类有着更高的身体结构相似度和基因相似度，几乎所有人类会感染的疾病和病毒，实验猴都可以被感染，这使得应用实验猴进行的临床前试验更精准。

20世纪60年代，当时人类药物的临床前试验仅在大鼠身上进行，一款治疗孕妇孕吐的药物沙利度胺在经过大鼠试验后被获批上市，然而它却造成了悲惨的结局：全球30多个国家的1万余名新生儿因沙利度胺的副作用而成为四肢异常短小或缺失的“海豹儿”。这一切全因大鼠与人类基因差异过大。

为了避免悲剧的再次发生，各国政府纷纷提高了药物临床试验准入标准。如FDA要求一款药物或疫苗在啮齿动物（如大鼠或小鼠）和非啮齿动物（如狗和猴子）身上都进行过测试后，方能进入临床试验阶段；我国也明确规定所有新药的研发必须得到在非人灵长类身上获得的可靠结论后，才能进入临床研究。

从那时起，实验猴就成为一款新药诞生的必备组件。

另一方面，由于大分子生物药和疫苗等针对的靶点在物种间的保守度比较低，小分子化药试验中运用广泛的小鼠模型的试验结果与人体匹配度较差，进一步促使实验猴成为大分子药物临床前试验的首选。

据统计，一款生物药临床前研究至少用到60只实验猴，其中重复给药28天的毒理实验需要约40只猴子，如果继续做药物代谢实验，则还需要约20只。

然而，并不是所有的猴子都可以成为实验猴。鉴于科学实验要求较高，不仅需要对实验猴携带的微生物及寄生虫进行控制，还要保证遗传背景明确或者来源清楚，因此必须进行严格的人工饲养、繁育，野生猴需要通过人工干预，繁殖两代后才能被作为实验猴。

此外，猴子与人类似，繁衍周期很长。一只猴子从出生到性成熟需要4年时间：猴子受孕、怀孕需要半年，通常情况下每胎只产1仔，生出来的小猴子要年满3岁才可以进行实验。生长周期长、繁殖速度慢等特点让实验猴很难在短时间内提高产量，也让其成为堪比芯片的“科技战略资源”。

在过去，东南亚野生猴主要出口到我国，现在韩国、日本等国也加入到猴资源的争夺，柬埔寨、越南等猴源国明显加强了出口实验猴的管理。

由于欧洲和美国几乎没有野生猴源，因此它们是全球试验猴的最大消费者。美国早在2002年就将实验猴列为战略资源，国立卫生研究院（NIH）资助了7个国家灵长类研究中心，约有灵长类动物3.5万只，其中实验猴2.5万只，同时每年还进口实验猴超过3万只。

准确扼住创新药咽喉的试验猴，已然成为最重要的医疗战略资源。

02 猴以稀为贵

新冠疫情的爆发，让实验猴的战略价值更加凸显。

疫情期间，疫苗、新冠药的研发需求激增，仅2021年一年，中国临床试验登记数量就达到了3358项之多，就算只有1000个项目需要使用实验猴，按每个项目60只实验猴计算，一年就需要6万只实验猴。

纵观整个供应链条，中国是世界上规模最大的实验猴养殖国家，也是最大的实验猴出口国。我们每年从东南亚进口野生猴，通过培育养成实验猴，再将其出口美国等发达国家，充当了试验猴“卖水人”角色。从2017年至2019年，中国都是美国最主要的试验猴供给国。

图：2017-2021年美国试验猴进口一览，来源：中邮证券

而受疫情影响，2020年1月26日，我国正式禁止了野生动物的买卖，实验猴进出口业务也宣告暂停。这直接导致东南亚种猴进不来，中国的实验猴也无法出口海外，进而对全球实验猴产能造成冲击。

实验猴养殖与消耗失衡，导致全球出现实验猴供不应求的局面。国内实验猴的价格从2019年底的3万元左右，上涨至最高23万元，美国实验猴的价格更是提升至约6万美元(42万人民币)，涨到了疫情前的约15倍。

除疫情因素外，近几年全球生物医药产业中大分子药物和新制药技术进入发展快车道，必须使用实验猴进行药物安全性、药效等评估，也是试验猴需求量激增的另一重推力。

在实验猴越来越重要的背景下，各大生物医药公司都将实验猴作为重要的战略储备资源进行考量，甚至开启“抢猴”大战。尤其是国内的CXO巨头，出于对关键实验模型资源储备、成本控制以及非临床CRO业务扩张需求，纷纷砸下巨款囤猴。

2019年药明康德子公司苏州药明以8.04亿元对价收购苏州康路生物100%股权而拥有了约2万只的实验猴，成为国内食蟹猴饲养存栏量最大的企业之一；

2021年，康龙化成分别以1.1亿元人民币和2.06亿元人民币，先后拿下肇庆创药50%的控股权以及康瑞泰（湛江）生物100%股权，截至2021年底，康龙化成实验猴存栏接近1万只；

2022年4月，昭衍新药以18.05亿元完成了对广西玮美生物和云南英茂生物各自100%股权的收购，获得1.96万只实验猴，加上此前广西梧州新建的可以容纳1.5万只猴子的繁育基地，昭衍新药手中猴子的总量达到3万到4万只。

虽然从整体数量上来看，CXO龙头收购的猴场不是很多，但各地大型猴场以及相对优质的种源基本都被各大CXO企业直接或间接控制，大多不进行对外销售，进而导致很多中小型CRO或者后入局者用猴成本大幅提高。

美迪西就因没抢到猴场，不得不直面不断上涨的猴价，2021年其临床前CRO业务的直接材料成本同比大幅上涨94.79%。相比之下，手中有猴的昭衍新药，在生物资产公允价值加持下，2022年扣非净利润增长超过了92%，创下历史最高。

对于CXO而言，拥有的实验猴资源越多就越容易赢得市场主动权，甚至可以作为战略资源进行垄断。

然而，疫情之后，新冠疫苗、用药研发总量回落，国内猴价大幅“跳水”，也让此前高位囤猴的CXO不可避免的受到影响。2023年上半年，“猴老大”昭衍新药生物资产公允价值变动损失近1.8亿元，扣非净利润下滑77.72%。

值得注意的是，虽然国内猴价已经恢复，但国际猴价依然很高，两者之间存在极为明显的差价。这也是为何国内CRO公司能够率获大单的原因，毕竟咱们有猴的优势。在我国没有恢复试验猴出口之前，这种差价将会加速国外CRO订单向国内转移，拥有实验猴资源的CXO公司都有望获得更多的海外制药公司的研发订单。

03 争议与未来

在试验猴身价水涨船高之际，关于动物实验的批评和争议也一直伴随左右。

一方面尽管实验猴与人类基因高度相似，但人与实验动物毕竟存在生理、寿命、疾病谱等的差异，某些药物在实验动物上起效不代表在人类上就能有效。且许多疾病的动物模型有缺陷或缺失，如阿尔茨海默病，其主要症状是认知障碍和精神行为异常，但实验猴是否具有“认知”和“精神”则极具争议。

另一方面关于动物实验尤其是活体解剖实验的道德伦理争议也一直存在。由于动物保护组织的抗议施压，全球临床前CRO巨头查尔斯河就被迫关闭了其在英格兰的猴子养殖场，全球唯一还在将实验猴运送至世界各实验室的法国航空公司也停止了运送。

此外，还有公共卫生学者提出，实验动物管理不当可能传播人畜共患病原体，存在引发公共卫生危机的风险。

争议之下，美国走出了危险的一步。2022年12月下旬，美国总统拜登签署了一项法案，新药不需要在动物身上进行试验就能获得FDA的批准。

这看似是在解决之前的各界的质疑，实则也是在降低美国制药业被猴子卡脖子的风险。不过，未经动物实验就将药物作用在人体的危险性显而易见，因此就必须出现一种新的技术进行替代。现阶段，业界将解决问题的关键放到了人工智能、器官组织芯片、类器官等新兴领域。

器官芯片是利用微流控技术控制流体流动，结合细胞与细胞相互作用、基质特性以及生物化学和生物力学特性，在芯片上构建三维的人体器官生理微系统。

目前，肺芯片、脑芯片、肝芯片、肠芯片、肾芯片等器官芯片均被研发成功。其中，由于肝脏是药物的主要代谢器官，肝芯片被视为最有望替代实验动物、用于药物毒性试验的选择。同时，国内外均有研究所开发出基于深度学习的药效预测系统，可以模拟出人体和动物体内的生理和病理过程，从而预测药物的毒性和疗效，目前已在临床前研究中得到验证。但何时能真正的全面替代试验猴，则依然需要时间的沉淀。

千百年来，动物实验一直都是医学研究中必要的一环，帮助人类更好地开发出有效的治疗药物。尽管长期趋势看，充满争议的动物实验或将在不久的将来退出历史舞台，但短期而言，试验猴依然是不可或缺的重要医疗资源，它也依然是CRO公司降低成本的关键一环。