免疫种植(「免疫相关不良妊娠答疑解惑5」——环孢素)

1.环孢素是一种什么药物？

答：环孢素是一种从丝状真菌培养液中分离出来的由11个氨基酸组成的环肽，是一种神经钙调蛋白抑制剂，可竞争性结合并抑制钙调神经蛋白，具有强效免疫抑制作用，是较强的选择性作用于T细胞的第三代免疫抑制剂，可减少各种促炎细胞因子的产生。

2.环孢素的免疫作用机制是什么？

答：（1）直接或间接抑制细胞毒性T淋巴细胞功能或活性：主要作用于细胞周期的G1早期，阻止T细胞进入G1晚期及S期，因而抑制T细胞表达IL-2受体，抑制其母细胞化及增殖。

（2）通过直接或间接抑制B细胞（抑制T细胞功能而间接影响）。

（3）降低NK细胞比例和毒性。

3.哪些复发性免疫性不良妊娠患者可用环孢素？

答：（1）反复试管移植种植失败或反复生化：通过诱导母胎界面免疫耐受、改善Th2优势、降低NK细胞，促进胚胎的粘附和伸展。

（2）既往有免疫异常导致的子痫前期而再次妊娠：孕早期就开始用，可良性调节滋养细胞的浸入，防止孕中晚期发生先兆子痫。

（3）免疫异常导致的子痫前期：环孢素可有效降低促炎因子TNFa、IL-6、IL-17和IFN-γ水平，促进抗炎因子IL-4和IL-10分泌，降低收缩压和尿蛋白。

（4）有明确的自身免疫病如系统性红斑狼疮等，为防止孕期病情活动或孕期已出现病情活动。

（5）顽固性免疫相关性血小板减少。

（6）其他难治性复发性免疫相关性不良妊娠，经其他常规治疗无效。

（7）某些特殊的指标异常：孕早期的HCG增长不良怀疑免疫因素所致；NK细胞比例高和毒性高排除感染等其他因素所致。

4.如何使用环孢素？

答：（1）对于自身免疫性疾病如狼疮，急性期用量为3~5mg/(kg·d)，缓解期可减量为2～3mg/(kg·d)。

（2）对于反复不良妊娠患者来说，目前尚无确切剂量。根据文献报道，5mg/kg时降低胚胎吸收率的效果最佳。也有文献指出，孕前30~60天可用环孢素50mg，每日2次或3次，并在服药第15天、第30天，查谷浓度，使血药浓度维持在80~150ng/ml，孕后持续使用该剂量，可有效促进免疫异常导致胚胎着床和防止自然流产。根据我们的临床经验，环孢素每日剂量50~150mg均可有效发挥作用。

5.环孢素的不良反应有哪些？

答：在长期大剂量使用，可能会带来某些不良反应，药品说明书罗列得比较多，总结如下：

（1) 急慢性肾毒性：这是最严重的不良反应，血药浓度300ng/ml可能会不可逆，小剂量可有肾间质纤维化、肾小管萎缩。

（2）肝毒性：表现为肝酶和胆红素上升，多发生于用药早期，有自限性。

（3）高血压：可能与交感神经兴奋，对血管平滑肌直接收缩作用及改变了肾脏的血流动力学有关。

（4）降低免疫力：诱发肿瘤和病毒、真菌感染风险。

（5）代谢异常：高脂血症、糖耐量异常、高尿酸血症及痛风。

（6）神经毒性：表现为肢体震颤、头疼、失眠、手掌足底烧灼感等，严重者会出现严重神经系统并发症。

（7）大剂量使用，会出现胎儿宫内生长受限、子痫前期、羊水少、胎膜早破。

（8）其他：多毛、牙龈增生等。

6.如何降低环孢素带来的不良反应？

答：（1）服用时间和服用剂量尽可能控制，为最小有效剂量，在不能足够把握使用剂量时，可从小剂量逐步增加。

（2）服用过程中，随时观察药物不良妊娠，当出现药物副作用时，及时减少剂量或停药。

（3）病情需要使用较大剂量时，可进行血药浓度监测。

（4）按时整粒服用，服用时与牛奶或果汁同服，不能与柚子、葡萄汁同服。

（5）尤其注意如果联用可增加环孢素浓度和毒性的药：西咪替丁、地尔硫卓、红霉素、酮康唑等。使用时，减少剂量。

（6）不建议与其他强效免疫抑制剂如他克莫司或硫唑嘌呤联合使用。

7.复发性免疫性不良妊娠患者何时开始服用环孢素？

答：（1）对于因免疫异常导致的反复不着床或不孕，推荐在排卵或移植前5~7天开始用药。

（2）如果环孢素影响月经周期，且免疫性不良妊娠发生在孕期中，可在确定怀孕后开始使用。

（3）以上开始使用的推荐基于如下理论：环孢素平均起效时间为5.8天，半衰期为4小时。合适剂量的环孢素对滋养细胞活性及功能有良性调节作用，有助于胚胎的植入。

8.复发性免疫性不良妊娠患者用环孢素到什么时候？

答：（1）对于有明确自身免疫病如狼疮，孕前在用的患者，整个孕期使用。

（2）对于由于免疫导致的不良妊娠，有使用环孢素的指证，可用至不良妊娠最大孕周后至少2周。

（3）对于因免疫因素导致的反复不着床者，可用到出现胎心胎芽或HCG超过10万以上。

9.环孢素与他克莫司可以联合使用吗？

答：不推荐他克莫司和环孢素联合应用，因为两者作用机制相似，且他克莫司增加环孢素A的半衰期，毒性可能相加，尤其是肾毒性。

10.如何测定环孢素的血药浓度？正常值是多少？

答：建议固定时间服药，每12小时服药一次。血药浓度达到稳态后（第五次服药前），测定环孢素A谷浓度值（即第二天早上，在服药前测定），服药后2小时空腹抽血测峰浓度值。一般以测定谷浓度为主，正常值为100~150ng/ml。

11.何种情况下需测定环孢素的血药浓度？

答：如下情况需测定血药浓度：

（1）肝功能受损，因为环孢素大部分经肝代谢自胆汁排出。

（2）胃肠道功能欠佳时。环孢素主要在小肠吸收，腹泻及胃排空速度会影响吸收。

（3）血红细胞数量及血红蛋白含量偏低时。环孢素60%~70%被血红细胞摄取,约30%结合于血浆蛋白和其他蛋白。

（4）与葡萄袖汁合用时：葡萄袖汁含有抑制肝脏代谢环孢素的酶类，导致血药浓度升高。

（5）与以下药物联合使用时：

（a）增加血药浓度的药：抗真菌药、H2受体拮抗药、钙通道阻滞剂、达那唑、炔诺酮、甲睾酮、大环内酯类抗生素、大剂量甲基泼尼松龙；抗病毒药更昔洛韦、阿昔洛韦。

（b）降低血浓度的药：抗结核药、抗惊厥药、抗癫痫药、曲格列酮、联苯双酯。

12.用过环孢素的患者，产后需做什么监测吗？

答：对于轻中度复发性不良妊娠孕妇患者来说，多数在孕早期使用，对产后没有大的影响，无需特别监测；而对于较严重的复发性不良妊娠（先兆子痫等）或明确的较严重的自身免疫病如狼疮孕妇来说，整个孕期均使用了环孢素，产后需要监测自身免疫病病情的活动情况，必要时测定环孢素浓度调整剂量，孕中晚期使用剂量超过150mg/d，出生的孩子最好在半岁内不注射活疫苗或减毒活疫苗，死疫苗是可以注射的。

13.使用环孢素等免疫抑制剂期间，如何监测免疫状态，防止出现感染？

答：如果出现如下的1个或几个异常，提示免疫力降低：

（1）临床表现：平时容易发热、感冒和感染，口腔黏膜出现白色物质附着。

（2）细胞免疫:定期查血常规和T、B淋巴细胞亚群发现，淋巴细胞总数低于600/ul，CD4+T细胞低于200/ul。

（3）体液免疫:血清IgG和或IgM和或IgA水平比正常值低，或明显低于原来自己的数值。

（4）定期检查血常规和拍胸片(尤其是老年人)。

14.如在使用环孢素等免疫抑制剂期间，出现感染怎么办？

答：（1）减量或停用环孢素等免疫强效抑制剂。

（2）在未用抗生素前，有高热寒战时抽血查血培养(连续抽血)、C-反应蛋白和血清降钙素原(细菌)。

（3）为鉴定感染类型，还需做感染部位的涂片革兰染色体及培养、γ干扰素释放实验(结核)、G试验及GM试验(霉菌)、病毒抗体等。

（4）动态监测血常规、尿常规、C-反应蛋白、血清降钙素原及胸片等。

（5）就诊，使用敏感抗生素。

15.封闭抗体阴性需要用环孢素吗？

答：如果只是封闭抗体阴性，而无复发性不良妊娠，可不做特殊处理；如果反复出现免疫相关不良妊娠，且化验指标提示免疫亢进或紊乱，夫妻HLA相似位点达2~3个以上，经其他基本药如小剂量强的松、阿司匹林和羟氯喹等治疗无效的情况下，是可以使用的。

16.孕期用过环孢素，宝宝出生后可接种疫苗吗？

答：如果是孕早期用过环孢素，宝宝出生后可以正常接种疫苗，包括活疫苗和死疫苗；如果孕中晚期使用过大剂量（>150mg/d），则不建议在半岁内接种活疫苗或减毒活疫苗，而死疫苗是可以接种的。

17.用环孢素会降低人体免疫力吗？

答：由于环孢素直接或间接抑制T、B和NK细胞等的活性，可下调人体免疫力。所以，免疫亢进或紊乱的自身免疫病或复发性免疫不良妊娠患者，使用后，可以降低免疫系统对自身组织包括胚胎的攻击，而免疫低下的患者，可能免疫力进一步降低，诱发感染等。

18.环孢素和羟氯喹需要同时服用吗？可以同时吃吗？

答：（1）环孢素和羟氯喹属于两种作用机制不同的药，在自身免疫病和复发性免疫性不良妊娠的治疗中，可以联合使用，医生根据具体情况来定。

（2）具体服用时间点：环孢素（脂溶性药）以空腹服用最佳，羟 氯喹以饭后半小时服用最好。

19.环孢素是否可提高免疫性复发性不良妊娠患者的保胎成功率？

答：是的，对于免疫相关的不良妊娠，环孢素可通过如下途径提高保胎成功率：

（1）诱导母胎免疫耐受：促进Th2模式为主，间接抑制NK细胞活性。

（2）促进滋养细胞增殖、侵袭和迁移。

（3）抑制细胞凋亡的线粒体途径，从而减少妊娠晚期滋养细胞的凋亡。

（4）有效降低促炎因子TNFa、IL-6、IL-17和IFN-γ水平，促进抗炎因子IL-4、IL-10分泌，降低收缩压和尿蛋白，改善子痫前期。

20.环孢素可降低哪些异常的免疫学指标？

答：（1）外周血和宫腔内NK细胞比例和毒性。

（2）外周血的IL-2和TNF-α：它们可促使NK样细胞转化为具有细胞毒性的杀伤细胞，损害胎盘组织。

（3）外周血IL-6、IL-17和IFN-γ。

（4）与病情活动相关的自身抗体的滴度。

（5）免疫球蛋白。

21.环孢素可以饭后服用吗？

答：环孢素属于脂溶性药物，饭后服用可能影响环孢素的吸收率，降低药效，故不建议饭后服。但是，如果空腹服用有较严重的胃肠道反应，为降低胃肠反应，饭后服用也未尝不可。

22.服用环孢素的安全剂量是多少？

答：对于肝肾功能正常的自身免疫性疾病患者来说，环孢素的安全剂量是每公斤体重3~5mg，而对于孕妇来说，通常使用剂量不超过150mg/d。

23.服用环孢素需复查哪些项目？

答：定期复查肝肾功能、血压、血脂，并关注血钾和血镁水平，因环孢素有一定的肝肾毒性，还可引起血压和血脂增高。但通常发生率不高，且减量或停药后可以恢复。

24.如果用环孢素有副作用或疗效不好，有无替代环孢素的药物，如何服用？

答：可用他克莫司替代，因环孢素与他克莫司同属于神经钙调蛋白抑制剂，它们的作用机制相似。根据他克莫司的血药浓度或Th1/Th2升高情况调整剂量，他克莫司的有效血药浓度是5~10ng/ml。有研究建议，Th1/Th2比值为10.3~13时，每天服1mg；比值为13~15.8则每天服用2mg；比值>15.8，则每天服用3mg。

25.如果从环孢素替换为他克莫司，如何等效替换？

答：目前尚无他克莫司和环孢素等效替换的研究，医生根据病情综合判断。建议根据临床表现、血药浓度和Th1/Th2比值来判断。

26、把环孢素与他克莫司相互替换，是否需要两个药联合用几周，好接替疗效呢？

答：不需要。一方面联合使用可能会增加肾毒性，另一方面，它们的作用机制相同，均抑制钙调神经磷酸酶。

27.环孢素有很多种类，我用哪种比较好，进口的比国产的好吗？

答：（1）需根据药物的剂型、生物利用度和不良反应来综合评价，总体来看，国产和进口药物差别不大。

（2）研究显示，进口与国产的环孢素口服液的生物利用度无明显差别，而进口环孢素胶囊较国产生物利用度高。

（3）不管国产还是进口环孢素，微乳化的制剂可能对肝损伤较小。

28.偶尔漏服了一次环孢素，下一次服用是否把漏服的加上呢？

答：偶尔漏服一次，对疗效不会有太大影响，但是如果一次服用的剂量过大，可能会出现不良反应，故不需下次加上。

29.环孢素需要如何保存？可以冷冻吗？

答：常温保存即可，而微乳化口服液剂型可冷冻，有人观察了环孢素微乳化口服液在常温骤降至-140℃，又骤升至-95℃，再降至-120℃及40℃条件下，均具有良好的稳定性。

30.哪些药物与环孢素一起使用，导致疗效降低？

答：有些药与环孢素联用，会降低其疗效，如结核药、抗惊厥药、抗癫痫药、抗糖尿病药（曲格列酮）、护肝药（联苯双酯）等。

31.环孢素停药的时候，需要逐步停用吗？药效是否会反跳？

答：环孢素可直接停药，不会发生反跳。

32.试管移植多次不着床，能否用环孢素？

答：如何经过详细检查，判断胚胎不着床与自身免疫和同种免疫相关，可考虑使用，因合适剂量的环孢素对绒毛细胞滋养细胞活性及功能有良性调节作用，还可调节免疫因子，抑制活性氧的生成，保护细胞线粒体，改善胚胎发育和植入微环境，提高胚胎植入潜能。除此以外，环孢素还会使免疫向Th2转化，有利于胚胎的种植。

33.新冠肺炎期间，能否服用环孢素？

答：主要根据自身免疫状态和疾病控制情况而定，如果平时就易感冒，检查提示免疫功能的指标均低下，原有疾病已得到控制，那么在这种非常时期，建议不用。如果免疫状态基本正常或亢进，且疾病的控制也需要，那就可以用，只不过，使用的剂量适当降低，使用时间适当缩短。服用剂量不大且持续时间不长，对免疫力的影响应不会很大。平时需积极防护，不接触疑似患者，少出门，勤洗手。

34.甲状腺功能异常，能服用环孢素吗？

答：可以服用。

35.环孢素最长可服用多久？服用时间长会产生毒性吗？

答：环孢素是一种整个孕期可服用的药，长期服用要注意监测肝肾功能、血压、血脂、血钙和血镁。孕后期需超声监测胎儿发育和羊水情况，因有引起生长受限和羊水减少的报道。

36.环孢素用温开水送服，是否会降低药效？

答：是的，有一定影响。因环孢素是一种脂溶性药物，当与脂溶性食物如牛奶、果汁或其他饮料同服时，可提高其生物利用度。而水是非脂溶性的，故用水服用时，环孢素的吸收会有所下降。

37.孕期用环孢素安全吗？

答：由医生综合评定，一般情况下是安全的。

（1）2004年,美国国家移植后妊娠注册机构NTPR对1991年以来1319例使用环孢素的器官移植患者妊娠结局进行了统计发现，70%以上用治疗剂量的环孢素进行器官移植后妊娠有了健康的后代，故可安全用于妊娠期。

（2）国外已有报道，妊娠期合并狼疮、类风湿及再生障碍性贫血等疾病用环孢素治疗，疗效肯定，对胎儿生长及发育无明显影响。

（3）英国2016年指南指出，妊娠期可使用最低有效剂量环孢素，推荐等级B。(4)曾报道近10000例，用该药后，新生儿畸形率无增加。

38.哺乳期可以用环孢素吗？

答：2016年英国风湿病学会和英国风湿病卫生专业人员协会指出，环孢素可以在哺乳期服用。

39.如何减少哺乳期服用环孢素对孩子的影响？

答：环孢素的半衰期为4小时，为避免因服用该药对孩子产生不良影响，建议服药四小时后进行哺乳。

40.用环孢素后，出现牙龈增生怎么办？

答：停用或减少剂量，口腔科就诊。

41.用环孢素后，出现血压增高怎么办？

答：根据病情酌情减，停药，并服用钙离子拮抗剂如硝苯地平降低血压，心内科就诊。

42.用环孢素后，出现肾脏功能异常怎么办？

答：（1）轻度肾脏功能异常，可减少剂量，2周后复查，如果没改善，则停药，肾内科会诊。

（2）如果肾脏功能明显异常，则立即停药，并改善肾脏灌注、抗凝和抗血栓治疗。

（3）环孢素的肾毒性，可能与激活了交感神经系统和肾素-血管紧张素系统，导致肾血管收缩，加上环孢素可能对血管内皮直接损伤，引起血栓形成等有关。临床工作中，我们总是与低分子肝素同时使用，似乎很少看到诱发肾脏功能异常的情况。

43.用环孢素期间，反复出现阴道瘙痒，医生说是霉菌感染，怎么办呢？

答：霉菌是人体正常的寄生菌，出现致病情况，说明免疫力低下。因此，一方面根据情况酌情减量，另一方面用碱性溶液如2~4％碳酸氢钠或肥皂水冲洗外阴及阴道，冲洗后，再用制霉菌素片剂或栓剂塞入阴道内，每次10万~20 万单位,每晚一次，10~14天为一疗程，外阴再涂以3％的克霉唑软膏，顽固者可口服氟康唑，每次150毫克,一天一次，连服三天，治疗中禁性生活，内裤每日更换洗净煮沸消毒。平时生活饮食规律，注意腹部保暖，多吃清淡的饮食，不要吃生冷辛辣刺激性食物，营养搭配均衡。

44.复发性免疫相关性不良妊娠患者孕早期服用环孢素是否影响孩子智力？

答：从目前观察到的临床资料来看，还未发现环孢素影响孩子智力的情况。另外，有报道，如果体内IFN-γ、IL-1和IL-6太高，不加以控制，还可能损伤胚胎的脑发育，而环孢素还有抑制这些促炎因子的作用。

45.复发性免疫相关性不良妊娠患者孕期服用了3个月环孢素，会导致胎儿畸形吗？

答：2016年欧洲风湿学会关于妊娠和哺乳期安全用药指南指出，环孢素可以在孕期安全服用。大量的基础研究和临床实践也表明，合适剂量的环孢素不增加致畸的风险。

46.复发性免疫相关性不良妊娠患者服用环孢素后，为何NK细胞比例却越来越高了？

答：可能的原因如下：

（1）环孢素剂量不够。

（2）环孢素耐药和不敏感。

（3）体内存在可能的隐性感染也不能排除。建议寻找有无隐性感染灶，如果没有隐性感染，可改变环孢素剂量或更换为他克莫司。

47、复发性免疫相关性不良妊娠患者外周血检测NK细胞比例正常或低，能否使用环孢素？

答：是否用环孢素，需要综合判断，并非单一根据外周血NK细胞比例就加环孢素。主要原因是：

（1）T细胞和B细胞的异常活化也可能导致不良妊娠，环孢素对它们也有作用。

（2）外周血NK细胞比例正常或低下，但不能排除其毒性增高，NK细胞分泌的IFN-γ和TNFa产生毒性，如果检测IFN-γ和TNFa增高或NK细胞毒性强，也可服用环孢素。

（3）外周血的NK细胞比例正常，不一定完全反映宫腔内胚胎着床部位的NK细胞状态。

（4）某些自身免疫病如狼疮等的孕妇，孕前一直服用环孢素，即使NK正常或降低，为防止孕期复发，也需一直服用，但孕期需综合判断免疫功能和病情，及时调整剂量。

48.服用环孢素引起胃疼怎么办？

答：可能是副作用，可用牛奶送服，并在饭后服用。必要时，服药前服用达喜（铝碳酸镁片），仍不能缓解，可以减少剂量或停药。

49. 男方生育期服用环孢素，可以吗？

答：2016年《英国风湿病学会和英国风湿病卫生专业人员协会妊娠期和哺乳期用药指南》指出，根据有限的证据，父亲可以使用环孢素或者他克莫司。

50. 权威的药品说明书上，写着孕妇禁用或慎用环孢素，那临床上为何还使用？

答：药品说明书上的内容总是落后于临床实践，尤其是在适应证的补充。药品说明书上的内容均出自前期的药物临床试验资料，前期的研究不可能把孕妇纳入试验组（违反伦理），所以几乎所有的药品说明书上均写上孕妇、哺乳妇女慎用或禁用，包括环孢素。

只有上市后，某些患病的女性在孕期不得不使用，使用后没有发现问题，最终确定在孕期可使用，形成国际或国内专家共识和指南，而药品说明书是不会修改的，药厂也不可能花大量的经费为这样一个小小适应症而修改。